项目简介：万星类—新型糖肽类抗生素技术

　　20世纪50年代来源于微生物代谢产物的第一代糖肽类抗生素的研究开发及临床应用，对耐药的重症G+菌、尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）感染重症具有了强大的疗效，被认为是控制MRSA等革兰氏阳性（G+）耐药菌重症感染“最后选择”的药物，是人类对付顽固性耐药菌株的“最后一道防线”。但随着第一类糖肽类抗生素万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁（肽可霉素）的临床应用趋于广泛和耐药G+菌具有的多重耐药特性，临床上出现了耐万古霉素的肠球菌（VRE），对万古霉素中度敏感的金葡菌（VISA）以及耐万古霉素的金葡菌（VRSA）等。因此加强抗生素的合理利用及新的更强大的抗生素的研究开发就更为迫切。因而，第二代糖肽类抗生素的研究开发也即蓬勃发展起来。

　　第一代糖肽类抗生素

　　其代表有万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁。第一代糖肽类抗生素直接来源于微生物的代谢产物。

　　1.1 万古霉素（Vancomycin）

　　1956年被发现，1958年美国开始使用，1988年进入中国市场。由于其抗菌谱窄，仅对G+菌和部分厌氧菌有作用。临床上除重症G+菌感染外，应用不大，但随着耐药的MRSA成为导致社区医院内严重细菌感染的主要致病菌，且对其他各主要抗生素都存在抗药性时，才广泛应用起来并发挥了它的极大作用，被用作治疗MRSA和MRSE等多种耐药G+菌株感染的首选药物。其作用机制主要为：作用于细菌细胞壁（UDP-胞壁酸五肽）前体D-丙氨酸-D-丙氨酸，以阻断肽聚糖合成中的转糖基酶、转肽酶及D,D-羧肽酶的作用，从而阻断了细胞壁的合成，而导致细菌死亡。尤其对正在分裂增殖的细菌显现快速杀菌作用。

　　1.2 去甲万古霉素（Noivancomycin）

　　在其结构末端氨基上比万古霉素少一个甲基，其药理作用机制、临床应用、不良反应与万古霉素几乎相同，只是抗菌活性较万古霉素约强10%。

　　1.3 替考拉宁（Teicoptanin肽可霉素）

　　为一新型的糖肽类抗生素。2001年7月首先在墨西哥和捷克上市，2003年5月进入中国，抗菌谱与万古霉素相似，对需氧和厌氧的G+菌具有强大抗菌作用。对肺炎球菌、化脓性链球菌、金葡菌（包括产酶及MRSA）、MRSE粪肠球菌、梭状芽孢杆菌属、棒状杆菌属和考斯特菌属的看抗菌作用比万古霉素强2-4倍。临床应用与万古霉素相似，不良反应更少。

　　2.  第二代糖肽类抗生素

　　第二代糖肽类抗生素是通过研究糖肽类抗生素的构效关系，对微生物来源的天然产物进行化学修饰而得到的衍生物。第二代糖肽类抗生素几乎都是由7种氨基酸构成的肽类物质，其中有5种肽属于芳香氨基酸，并且每一种糖肽类抗生素均有此5种芳香氨基酸。其对敏感或耐药菌株均具有明显的体外杀菌活力。与第一代糖肽类抗生素相比，具有显著的药效学、药动学和临床治疗特性，作用机制亦稍有区别。

　　2.1 欧利万星（Oritavancin）

　　抗菌谱与万古霉素类似。万古霉素和欧利万星对D-丙氨酸-D-丙氨酸和D-丙氨酸-D-羧肽酶的亲和力相似，其活性差异可能是后者有更强的二聚化能力以及巯水侧链的存在，从而使药物更容易结合至细胞膜上，药物通过巨噬细胞的内吞方式缓慢积累，且在溶酶体的溢出物中流动缓慢，而造成了欧利万星对胞内金葡菌或肠球菌感染的杀菌效力极大，而对细胞质内感染细菌无效。

　　欧利万星具有较长的抗生素后效应，能与β-内酰胺类抗生素或氨基糖苷类抗生素协同作用，抗菌活力具有浓度依赖型和时间依赖型，临床上用于治疗G+菌引起的并发性皮肤及皮肤结构感染（CSSI）。

　　2.2 达巴万星(Dalbavancin)

　　结构上其末端氨基酸的氮同一分子的异十二烷酸酰基化。在第二代糖肽类抗生素中，达巴万星的活性最强，尤其对敏感和耐药肺炎链球菌（PSSP和PRSP）和金葡菌（MRSA,MRSE）及耐万古霉素的肠球菌（VRE）有更强的活力，但对VanA型肠球菌活力不高。

　　与青霉素具有协同作用。静脉注射15mg/kg,半衰期长达174h。临床上可一周给药一次。用于治疗复杂的皮肤软组织感染（SSTI）与导尿管引起的血液感染（CR、BSI），且耐受性良好。

　　2.3 泰拉万星（Telavancin）

　　为亲水性的万古霉素衍生物，对MRSA,MRSE和VanA型肠球菌的活力均高于万古霉素和替考拉宁，在第二代糖肽类抗生素中活力中等，但其作用机制有显著特性：通过干扰细菌脂合成，同时使细胞膜破裂，破坏细胞膜的完整性而提高其对金葡菌、肺炎链球菌以及VanA型金葡菌或肠球菌的杀菌能力。

　　结构中的极性基团，改善了药物在体内的分配，在肝肾组织中分布率低。缩短了半衰期，但仍比万古霉素长，临床上可一日一次给药。其药动学特点有较长的抗生素后效应，抗菌活力为浓度依赖型。临床上用于治疗G+菌引起的CSSI以及医院获得性肺炎（MRSA）。

　　2.4 雷莫拉宁(Ramcplanin)

　　由游动放线菌产生的多组分抗生素，其纯品是由A1、A2、A3三个组分组成，其中A2为主要成分占80%。能够特异而迅速地抑制G+菌细胞壁的生物合成。其作用机制与万古霉素、替考拉宁不同。对葡萄球菌的抗菌率是万古霉素和替考拉宁的4-8倍。对需氧性与厌氧性G+菌有强大的杀菌作用，对耐万古霉素的粪肠球菌（VRE）也有作用，对许多耐药性的病原菌有很好的抑菌效果。最低血药浓度（MIC）为0.5-4ug/ml,其细胞毒性较小且无交叉耐药问题。由于其来源于天然，分子较大，口服吸收不好，但有望用作外用制剂和治疗胃肠道粘膜表面感染。在治疗痤疮、感染性外伤以及腹泻感染等病症上已取得了良好的效果。

　　3.  发展

　　糖肽类抗生素的研究开发为人类对付顽固性耐药菌提供了强大的武器，但随着细菌耐药性的不断升级，耐万古霉素肠球菌、高度耐第一代糖肽类抗生素的金葡菌的出现，给临床抗感染治疗带来极大困难。第二代糖肽类抗生素的研发，为解决这一难题提供了有力的武器。然而抗生素的合理使用、避免滥用才是解决这一世界难题的最根本方法。

　　4. 工艺技术

　　4.1达巴万星(Dalbavancin)

　　A40926

　　发酵水平：1.5-2.0g/L；

　　发酵时间：9-10天，

　　生产菌株：Nonomuraea sp.

　　提取得率：50-60%

　　达巴万星半合成，得率: 60%

　　4.2奥利万星（Oritavancin）

　　A82846B

　　发酵水平：1.5-2.0g/L；

　　发酵时间：9-10天，

　　生产菌株： Nocardia orientalis

　　提取得率：50-60%

　　奥利万星半合成，得率: 60%

　　4.3特拉万星（Telavancin）

　　万古霉素

　　发酵水平：10-15g/L；

　　发酵时间：8-9天，

　　生产菌株：Amycolatopsis orientalis

　　提取得率：50-60%

　　特拉万星半合成，得率: 60%